Свръхестественото Аз на Питър Паркър (Тоби Магуайър) вече се е превърнало в легендата на Ню Йорк. Спайди, както с обич го наричат нюйоркчани, е герой в очите на много хора, но има и такива, които погрешно го смятат за злодей. За да следва дълга си на спасител, Питър е принуден да стои настрана от Мери Джейн (Кирстен Дънст). Само така би предпазил момичето, което обича, от домогванията на враговете си, но ситуацията вече нетърпимо му тежи. Мери не би могла да знае истинските причини за неговата резервираност и се сгодява за един астронавт. Междувременно гениалният физик д-р Ото Октавиъс (Алфред Молина), които работи за най-добрия приятел на Питър - Хари Озбърн (Джеймс Франко) - е изобретил процес, при които се освобождава енергия, достатъчна да отоплява целия град. При опит да управлява мини-слънцето, което и конструирал, става злополука и Док Ок вече не е същият човек, а маниакален луд, обсебен от идеята да освободи Манхатън от Човека-паяк. А момчето с невероятната дарба е изправено пред дилемата да се откаже от свръхчовешките си способности в името на любовта, точно когато светът най-много се нуждае от фантастичния му талант.